Frente a la orden de la Junta porteña, el gobernador de Asunción rechazó el reconocimiento y declaró la separación de la provincia del Paraguay del antiguo virreinato. Ante esto, la Junta gubernativa envió un ejército para someterlo. Aunque no tuvo éxito en su empresa, influyó en la opinión de los criollos paraguayos, que se declararon independientes en mayo de 1811. El intento de integrarse a las demás provincias del Río de la Plata no prosperó y Paraguay inició un ciclo de organización separado de la región.

El gobierno de Paraguay se organizó como una dictadura bajo el control de José Gaspar Rodríguez de Francia, que gobernó hasta 1840 e instaló un régimen para defender al Paraguay de las influencias exteriores. Ese régimen permitió que el país desarrollara un sistema económico casi autosuficiente e independiente del dominio europeo. Paraguay también se mantuvo al margen de las luchas que caracterizaron la vida de la región en los primeros años de su vida independiente. El aislamiento hizo que muchos compararan a Paraguay con China, que tenía una posición similar frente al comercio europeo en el siglo XIX.

Tras la muerte de Rodríguez de Francia, el gobierno pasó a manos de Carlos Antonio López y a él lo sucedió su hijo, Francisco Solano López. Los gobiernos de los López redujeron el aislamiento comercial pero siguieron con la política de incentivo de desarrollo autónomo del Paraguay.

La autonomía económica chocaba con los intereses de las potencias industriales europeas, que comenzaron a buscar la forma de abrir el comercio paraguayo. Contaron con la complicidad de los vecinos rioplatenses: Argentina, Brasil y Uruguay, que en 1865 formaron una alianza contra Paraguay y forzaron la situación para que estallara la guerra. En cinco años Paraguay quedó destruido.