Durante la primera presidencia de Fructuoso Rivera, cuando este se ausentó de Montevideo y dejó a cargo del gobierno a un grupo de allegados, conocidos como los cinco hermanos, Manuel Oribe se unió a la oposición encabezada por Juan Antonio Lavalleja.

En 1834 fue elegido como segundo presidente del país, con el respaldo del propio Rivera. En su gobierno procuró dar orden y desarrollo a la nación. Una de las medidas que tomó fue la instalación de una comisión para revisar la administración económica del período anterior. Esta comisión encontró muchas irregularidades que llevaron a cuestionar la presidencia de Rivera. En 1836, el caudillo se sintió agraviado y se levantó en armas contra el gobierno.

Ante esta situación, el presidente Oribe decretó que los ciudadanos civiles y militares llevaran un distintivo blanco con la leyenda «Defensor de las leyes». A su vez, los rebeldes liderados por Rivera comenzaron a usar un distintivo celeste que luego cambiaron por el colorado. Estas divisas fueron utilizadas por primera vez en la batalla de Carpintería, donde Rivera fue derrotado y tuvo que refugiarse en Brasil.

En 1838, Rivera volvió a alzarse contra el gobierno, esta vez con el apoyo de los farrapos riograndenses y de los unitarios porteños. Aunque Oribe se alió con el presidente argentino Juan Manuel de Rosas, no logró resistir el levantamiento, tuvo que renunciar a la presidencia y buscar refugio en Buenos Aires. Así comenzó la Guerra Grande, que duró hasta 1851. Durante ese conflicto Oribe fue jefe del bando blanco-federalista que puso sitio a Montevideo y ejerció un gobierno paralelo desde el campamento del Cerrito.

Oribe fue el principal caudillo del Partido Blanco hasta su muerte, en 1857.