Luego de su retiro del Ejército, Líber Seregni se dedicó a la vida política. En 1971 fundó el Frente Amplio junto a otros líderes de varios partidos de izquierda, democratacristianos y de sectores escindidos del Partido Colorado y del Partido Nacional. En las elecciones de ese mismo año fue candidato a la presidencia por el Frente Amplio y obtuvo el 18 % de los votos.

Presidió la coalición de izquierda durante veinticinco años. Once de esos años los vivió en prisión. Fue apresado en tiempos de dictadura; fue enjuiciado por el Supremo Tribunal Militar, se le quitó el rango militar y se lo acusó de sedicioso y traidor a la patria. Durante los años de incomunicación y tortura, Seregni terminó de afianzar su liderazgo y presencia en la vida política uruguaya. Fue liberado en marzo de 1984, año de cambios: salida de la dictadura y elecciones.

Una vez libre, Seregni invitó a los partidos tradicionales a integrar la Multipartidaria para trabajar juntos en el proceso de democratización del país. Este grupo, sin el apoyo del Partido Nacional, manifestó su voluntad de negociar la salida de la dictadura con los militares. Seregni llevó al Frente Amplio a participar junto a colorados y militares en el Pacto del Club Naval, en el cual se acordaron liberaciones, rehabilitaciones de partidos y la forma de salida de la dictadura.

En las elecciones nacionales de 1989 fue candidato a la presidencia y obtuvo el 21 % de los votos. Continuó dirigiendo el Frente Amplio hasta su renuncia en 1996. Ese mismo año fundó el Centro de Estudios Estratégicos 1815, desde donde siguió haciendo política. En 2003 anunció su retiro del espacio político.

Falleció en julio del 2004, tres meses antes de que el Frente Amplio ganara las elecciones nacionales por primera vez.