El año 1838 fue clave en el proceso de desintegración de la federación. En abril de ese año, Nicaragua decidió su separación. En mayo, la Asamblea General Legislativa estableció que los países eran libres, soberanos e independientes. Ese fue el paso previo a lo que ocurriría en julio, cuando la Asamblea clausuró sus sesiones. Con esa medida, la Confederación dejaba de existir.

Desde el comienzo, la Confederación enfrentó muchas dificultades que terminarían provocando su división. Por un lado, la escasez de fondos para el desarrollo de obras conjuntas y la precariedad de las redes de transporte entre los Estados conspiraba contra las posibilidades de integración. Además, el proyecto político federal de los liberales era resistido por los conservadores y los ricos poseedores de grandes extensiones de tierra. Las intenciones integradoras chocaron así una y otra vez con el caudillismo y los intereses de las oligarquías, que concentraban gran parte del poder económico y político. Las rivalidades entre estos grupos de poder hizo muy difícil la posibilidad de lograr la unidad política y económica y provocó varios enfrentamientos que finalmente derivaron en la separación definitiva de la Confederación.

En cuanto a la influencia extranjera, es importante señalar el papel del Imperio británico en el fraccionamiento de las naciones centroamericanas. Para los ingleses era muy beneficioso que los países de la región estuviesen divididos, pues así era más fácil influir en sus decisiones políticas y económicas, adquirir sus materias primas a bajo precio y venderles productos manufacturados. Los ingleses contaron con el apoyo de la burguesía local, ligada a la política y defensora del libre mercado.