Cuando América comenzó a independizarse del dominio español, el territorio que los españoles más protegieron de los revolucionarios fue el antiguo Imperio inca. De modo que, al tiempo que otras zonas del continente se habían declarado independientes y expulsado a los ejércitos españoles de su territorio, el Alto Perú seguía en manos de los conquistadores, dispuestos a no entregar sus dominios más ricos.

En 1811 y 1813 se organizaron campañas independentistas desde Buenos Aires dirigidas al Alto Perú. Los ejércitos bonaerenses, que contaron con el apoyo de grupos rebeldes locales, fueron derrotados en ambas ocasiones. Los españoles lograron prolongar su dominio ante el asedio revolucionario al vencer en estas y otras revueltas y rebeliones internas.

En 1821 el general argentino José de San Martín consiguió doblegar a los españoles en tierras incaicas, al frente de un ejército que llegó al Alto Perú luego de partir desde Buenos Aires y atravesar la cordillera de los Andes. Luego de declarada la independencia y tras el regreso de San Martín a las Provincias Unidas del Río de la Plata, los españoles reconquistaron el territorio y mantuvieron su poder en él hasta que intervino otro libertador americano, el general venezolano Simón Bolívar. Este también cruzó los Andes, pero desde el norte del continente y logró derrotar a los españoles en la batalla de Junín, en 1824. Ese mismo año se produjo el último intento español por recuperar el territorio de Alto Perú, en la batalla de Ayacucho, tras la cual los españoles fueron derrotados y expulsados definitivamente de América del Sur. Esta última campaña militar logró la libertad del Alto Perú y la independencia de un nuevo país, Bolivia, nombrado así en honor al libertador americano, Bolívar.