La ciudad de Paysandú fue sitiada por tierra y río: solo el primer día cayeron 2.500 bombas y balas sobre la plaza. El bombardeo siguió día tras día. Los suministros se agotaron rápidamente y las familias debieron ser evacuadas refugiándose en una isla del río Uruguay. Urquiza brindó alimento de sus estancias entrerrianas pero no prestó auxilio militar a los soldados de Paysandú.

El bombardeo a Paysandú continuó. Gómez se negó a negociar la rendición y la resistencia se mantuvo con un ejército que iba disminuyendo día tras día. Las tropas sitiadoras aumentaron a 9.000 efectivos apoyados por una escuadra de siete cañoneras. Con el pasar de los días la defensa tuvo que usar hasta fósforos como munición.

El 31 de diciembre se inició el asalto final a la ciudad. Los soldados de Leandro Gómez resistieron, sin dormir ni comer, hasta el 2 de enero de 1865 cuando la ciudad cayó. La bandera del Imperio del Brasil fue izada en la iglesia en ruinas. Las fuerzas de Flores invadieron lo que quedaba de la ciudad controlada por los soldados del gobierno y ejecutaron a Leandro Gómez y a los demás sobrevivientes.

Luego de la toma de Paysandú, Flores sitió Montevideo, que se rindió rápidamente, e inició una dictadura que estableció una alianza con Brasil y Argentina, por la cual Uruguay fue el tercer aliado contra Paraguay.

La derrota de Paysandú tuvo distintos significados en la historia de Brasil y de Uruguay. Para los brasileños fue el desquite por la derrota de Ituzaingó, que en 1827 había marcado el fin del dominio brasileño sobre la Provincia Oriental. Para los orientales, los fusilamientos de Paysandú representaron la contraparte del episodio de Paso de Quinteros, donde se había ejecutado a jóvenes colorados.