Para Buenos Aires, el federalismo era un problema porque cuestionaba su liderazgo político y económico en la región. En tanto que para Portugal, el triunfo de la revolución ponía en peligro la seguridad de la monarquía. Por otro lado, controlar la Provincia Oriental era un antiguo deseo del Imperio portugués, que consideraba el Río de la Plata como límite natural de sus posesiones.

Esos dos enemigos colaboraron entre sí para asegurarse la derrota del federalismo artiguista. En agosto de 1816 fuerzas portuguesas invadieron el territorio oriental y en enero llegaron a Montevideo. Desde 1817 a 1820, los orientales fueron perdiendo el control de la Provincia Oriental y las provincias que formaban la Liga Federal se fueron separando de la unión. Indignado por la pasividad de Buenos Aires ante la invasión portuguesa, Artigas le declaró la guerra.

Frente a la invasión adquirió mucha importancia el papel de los corsarios, que enfrentaron a la escuadra portuguesa y mantuvieron la defensa durante varios meses. También hubo contactos con otros líderes revolucionarios, como Gaspar Rodríguez de Francia, director supremo del Paraguay, Bernardo O’Higgins en Chile y Simón Bolívar en la Gran Colombia, pero la ayuda no llegó a tiempo.

En 1820, mientras las fuerzas artiguistas estaban agotadas, los caudillos federales de Santa Fe y Entre Ríos lograban una gran victoria y, con ella, la firma del Tratado del Pilar entre esas dos provincias y Buenos Aires. El tratado desconoció la Liga Federal y le puso fin a ese proyecto. Los antiguos aliados de Artigas se unieron a Buenos Aires en su contra. Artigas, con unos pocos hombres, tomó el camino hacia el norte, hasta Paraguay. No está claro por qué se dirigió hacia allí, donde transcurrieron los últimos treinta años de su vida.