Durante los primeros años de vida independiente el Paraguay se mantuvo aislado, gobernado por José Gaspar Rodríguez de Francia hasta su muerte, en 1840. El aislamiento le permitió mantenerse al margen de las intervenciones de las potencias europeas y desarrollar una economía casi autosuficiente. Por esa razón muchos compararon a Paraguay con China, que tenía una posición similar frente al comercio europeo en el siglo XIX. Los sucesores de Francia en el gobierno fueron Carlos Antonio López y su hijo, Francisco Solano López. Ellos siguieron con la política de incentivo del desarrollo autónomo de Paraguay, aunque redujeron el aislamiento comercial.

La autonomía económica chocaba con los intereses de las potencias industriales europeas, que buscaron la forma de abrir el comercio paraguayo, con la complicidad de los vecinos países rioplatenses: Argentina, Brasil y Uruguay.

Argentina y Brasil tenían conflictos con Paraguay por asuntos de límites y navegación de los ríos. Por otro lado, para los dos países una guerra nacional era importante para la afirmación de la unidad territorial. Por su parte, Uruguay quedó comprometido en este proceso por acuerdos de Venancio Flores con los gobiernos vecinos que lo habían auxiliado en la revolución contra el gobierno constitucional de Bernardo Berro.

En 1865, los tres países formaron una alianza contra Paraguay. Durante la guerra, los aliados no aceptaron ninguna negociación y continuaron hasta las últimas consecuencias, para destruir toda posibilidad de que Paraguay fuera una potencia. La guerra finalizó el 1º de marzo de 1870 con la muerte del presidente López en el campo de batalla. En cinco años Paraguay quedó destruido. Del medio millón de habitantes que tenía el país en 1865, quedaban solo 200.000, mayoritariamente niños, mujeres y ancianos.