En setiembre de 1820, Artigas cruzó el río Paraná hacia el exilio en Paraguay. El dictador paraguayo Gaspar Rodríguez de Francia le dio refugio, pero se aseguró de que no conservara ninguna influencia política, ni mantuviera correspondencia con nadie fuera del Paraguay. Quería evitar que la presencia de Artigas en su tierra generara conflictos. Los soldados que lo acompañaban se dispersaron en distintos pueblos. Durante el resto de su vida, su único acompañante fue Ansina, un esclavo liberto que participó en las luchas revolucionarias.

Rodríguez de Francia confinó a Artigas en la lejana Villa de San Isidro Labrador de Curuguaty. Allí vivió cultivando la tierra hasta la muerte del gobernador en 1840. Hacia el año 1825 conoció a Clara Gómez Alonso, que sería su compañera hasta la muerte. Con ella tuvo al último de sus hijos, que integró el ejército paraguayo, llegó a ser teniente coronel y fue hombre de confianza del mariscal Francisco Solano López durante la guerra del Paraguay contra la alianza de Argentina, Brasil y Uruguay.

Carlos Antonio López, primer presidente constitucional del Paraguay, trasladó a Artigas a Asunción, para que residiera en la quinta de la Presidencia. Allí vivió hasta su muerte, a los 86 años. En ese lugar, cuando Artigas tenía unos ochenta años, el dibujante francés Alfred Demersay le realizó el único retrato auténtico que se conoce. Ese boceto se ha perdido. Solo queda un grabado que se hizo a partir de él en Francia y seguramente fue retocado. Con ese grabado como base, años después Juan Manuel Blanes y otros artistas trataron de crear una cara para Artigas, que hoy nos resulta muy familiar.

Actualmente, en el lugar donde vivió Artigas se encuentra una escuela, llamada Solar de Artigas, cuyas maestras son uruguayas y en la que hay plantado un ibirapitá.